La epilepsia es una de las patologías más frecuentes en Neurología. Su prevalencia en la población es de un 1% y al menos la mitad son mujeres. Teniendo en cuenta que un 80% de los casos debutarán antes de los 25 años, nos encontramos con un colectivo al que se ha de prestar una especial atención : la mujer epiléptica en edad fértil.

En ocasiones las pacientes nos plantean preguntas acerca del riesgo que un embarazo puede suponer para ellas y los posibles daños en la descendencia. Sin embargo, todavía es frecuente que estas cuestiones surjan cuando la gestación ya es un hecho. Los neurólogos nos esforzaremos por clarificar estas cuestiones, informar de las medidas anticonceptivas más eficaces y, si la mujer lo desea, planificar el embarazo en condiciones óptimas.

La píldora anticonceptiva (ACO) es el método no quirúrgico más seguro y no influye en el empeoramiento de las crisis. El porcentaje de fracasos puede, sin embargo , llegar a duplicarse en el caso de que la mujer tome un fármaco antiepiléptico (FAE) inductor enzimático.

La concentración sérica de hormonas esteroideas aportadas por el ACO depende de su metabolismo hepático, mediado por el sistema enzimático del citocromo P450 , y de su unión a proteinas. Los FAE que inducen el citocromo P450 también aumentan la síntesis proteica, por lo que disminuirá la fracción libre y activa de estrógenos y progestágenos y por tanto la eficacia del anticonceptivo.

FAE inductores implicados en fallos de la anticoncepción oral son fenitoína (DFH) , fenobarbital (FNB), primidona (PRM), carbamacepina (CBZ) y etosuccimida (ESM). Entre los nuevos , la oxcarbacepina es inductora aunque en menor medida que la CBZ y el topiramato también, por lo que pueden disminuir la eficacia del ACO. En estos casos debemos prescribir una formulación que contenga como mínimo 50 mcg de etinilestradiol .

El ácido valproico (AVP) es un FAE inhibidor por lo que no modifica los niveles hormonales dependientes del ACO. La lamotrigina (LTG), gabapentina y levetiracetam no tienen un metabolismo mediado por el citocromo P450 por lo que no afectan al ACO. En el caso de la tiagabina tampoco se afectan las concentraciones a pesar de ser inductor enzimático.

La mayoría de las epilépticas tendrán un embarazo, parto y descendencia normales. De todos modos ,hasta en un 30% de casos sufrirán un empeoramiento a causa de cambios hormonales que modifican la farmacocinética de los FAEs, hiperventilación en el tercer trimestre , privación de sueño , incumplimiento terapéutico por miedo a teratogenia , estrés...También tienen un mayor número de abortos, partos inducidos y cesáreas que la población general.

Por su parte, el feto puede sufrir daños por las crisis maternas ( status de mal epiléptico y crisis intraparto causan una mortalidad fetal elevada ) y por la farmacoterapia (teratogenia). El mecanismo teratogénico más probable es el déficit de folatos que induce la medicación.Los barbitúricos ,PRM y DFH se asocian a defectos cardiacos y labio leporino ,el AVP y la CBZ a espina bífida. De los nuevos FAE la LTG tiene el mejor perfil pero todos son teratógenos.

La situación ideal se obtendrá planificando el embarazo con la paciente libre de crisis , sin tratamiento o en monoterapia con un FAE poco teratógeno a la dosis mínima eficaz y con suplementos de ácido fólico desde un mes antes de la concepción y durante el primer trimestre (0.4 mg al día y 4 mg si hay antecedente de espina bífida , politerapia o toma de CBZ o AVP).

En ocasiones un cuadro clínico que comienza como una de estas variantes evoluciona posteriomente a un SGB clásico, pero otras veces mantiene el patrón atípico durante todo el curso de la enfermedad. Algunas de estas formas son: a) Forma faringo-cérvico-braquial: La debilidad afecta precozmente a la musculatura faríngea y flexora cervical para más adelante afectar también a los brazos, pero respetando de forma absoluta o relativa las extremidades inferiores. Puede haber también afectación oculomotora y de la musculatura facial. Debe hacerse el diagnóstico diferencial con el botulismo y la miastenia gravis. b) Forma paraparética: Ocurre una debilidad aislada de las piernas con arreflexia, que simula una lesión de la cola de caballo o del cono medular, pero con una disfunción esfinteriana ausente o leve. c) Otras formas regionales: Puede ocurrir afectación aislada de la musculatura facial (diplejia facial), oculomotora o elevadora del párpado superior (ptosis palpebral sin oftalmoplejia). Ante un paciente con una de estas formas localizadas orientan hacia su relación con el SGB la comprobación de reflejos tendinosos reducidos o abolidos, la existencia de parestesias acras y los resultados de los estudios complementarios.

La baja frecuencia de estas formas explica la ausencia de ensayos clínicos adecuados para valorar la eficacia de medidas terapéuticas en ellas. Además del tratamiento sintomático y de las medidas de soporte habituales, existen evidencias de que tanto la plasmaféresis como la administración de inmunoglobulinas intravenosas (Ig i.v.) son de utilidad en las variantes del SGB, aunque en las formas con anticuerpos antigangliósidos (neuropatía axonal motora aguda con anticuerpos anti-GM1, síndrome de Miller Fisher con anticuerpos anti-GQ1b) se recomienda utilizar las Ig i.v.

En humanos, la media de presión de líquido cefalorraquídeo (LCR) es de 150 mmH2O, con un rango de 65 a 200 mmH2O en decúbito lateral. Los síntomas de hipotensión intracraneal ocurren con presiones por debajo de 65 mmH2O.

Con la envoltura craneoespinal intacta, el cerebro se sostiene sobre el LCR, ejerciendo éste una función de flotador, de tal manera que el peso del cerebro en aire es de 1500 gr y en LCR de tan sólo 48 gr. Este peso es soportado por su anclaje a la cavidad craneal a través de estructuras vasculares. Por tanto, si disminuye el volumen de LCR, el cerebro desciende rostrocaudalmente y arrastra consigo estructuras sensibles al dolor, en especial los nervios craneales V, IX y X, y las primeras tres raíces cervicales. Este descenso es más evidente en la postura de bipedestación por el efecto de la gravedad y por ello empeora la cefalea.

La cefalea por disminución de la presión de LCR, según los criterios de la International Headache Society (I.H.S. 1988), es aquella que aparece o empeora en menos de 15 minutos al ponerse el paciente en bipedestación y desaparece o mejora en menos de 30 minutos al volver a la posición supina.

La hipotensión intracraneal se puede clasificar en dos categorías:

1. Espontánea, sin evidencia de fuga de LCR o de enfermedad sistémica.
2. Sintomática, la cual puede estar asociada con fuga de LCR.
   • Punción lumbar: diagnóstica, mielografía, anestesia.
   • Traumática: craneal o espinal.
   • Postquirúrgica: Craneotomía, cirugía espinal, post-pneumonectomía
   • Shunt de LCR malfuncionante.
   • Licuorrea, tumor hipofisario
   • Enfermedad sitémica: deshidratación, coma diabético, hiperpnea meningoencefalitis, uremia, infección sistémica.

La causa más frecuente de hipotensión intracraneal es la punción lumbar, bien diagnóstica o por anestesia. La cefalea post-punción aparece hasta en al 40% de los pacientes, más frecuentemente en mujeres jóvenes y con poco peso, y rara vez en adultos mayores de 60 años. La cefalea puede iniciarse a las pocas horas o, incluso, puede tardar en aparecer 1 semana, lo habitual son 12-24 horas y en la mayoría de los casos dura menos de 7 días. No hay evidencia de que la incidencia de la cefalea post-punción disminuya con medidas como el reposo en decúbito supino o prono, ni con una hidratación adecuada; el único método que se ha demostrado eficaz en algunos estudios es la utilización de agujas de menor diámetro.

La hipotensión intracraneal espontánea, por definición, es aquella en la que no hay evidencia de traumatismo del sistema nervioso central ni punción lumbar previa. Se han descrito tres posibles mecanismos para explicar su fisiopatología:

1. Disminución de la producción de LCR.
2. Aumento de la absorción de LCR.
3. La fuga de LCR por una fisura de la dura oculta.

Probablemente sea la 3) la principal causa de hipotensión intracranel espontánea y puede estar en relación con traumatismos menores como caer sentado, el coito, orgasmo, salvas de estornudos o tos, ejercicio vigoroso...

La cefalea, como ya dijimos, característicamente empeora con la bipedestación y mejora con el decúbito; puede ser frontal, occipital, o, más frecuentemente difusa. El dolor suele ser severo, pulsátil y empeora con el movimiento y el esfuerzo. En ocasiones se acompaña de náuseas, vómitos, vértigo o sensación de mareo.

Otros síntomas que aparecen junto a la cefalea en el síndrome de hipotensión intracraneal (SHI) son, dolor de cuello o interescapular, radiculopatía, diplopia, visión borrosa y, menos frecuentemente, acorchamiento o debilidad facial.

El diagnóstico de sospecha de SHI es fácil cuando existe un desencadenante obvio (pj: punción lumbar) y cuando la cefalea es típica. Pero esto no siempre es tan fácil y es necesario recurrir a pruebas complementarias. El LCR suele ser normal, aunque a veces presenta pleocitosis linfocítica e hiperproteinorraquia y la presión de apertura habitualmente es menor de 65 mmH2O. Los hallazgos de RM son muy llamativos; lo más característico es un engrosamiento difuso de la paquimeninge con captación homogénea de gadolinio; también pueden aparecer colecciones (higromas o hematomas) subdurales que típicamente no producen desplazamiento de la línea media ni colopsan los surcos; disminución del tamaño de los ventrículos y/o descenso rostrocaudal del encéfalo. Se puede hacer también Doppler transcraneal de la vena oftálmica superior, que en estos pacientes presenta un mayor diámetro y una mayor velocidad de flujo. Para intentar detectar el posible sitio de fuga de LCR en la dura se hacen otra serie de estudios como pueden ser una Cisternografía con isótopos radiactivos, Tac postmielogrofía, mielo-RM...

En cuanto al tratamiento, lo primero es iniciar medidas conservadoras, como el reposo en cama, ya que muchos pacientes mejoran espontáneamente; si no es así, se pueden intentar tratamientos farmacológicos como cafeina, teofilina, corticoesteroides, ACTH... o bien infusión de sangre autóloga en el espacio epidural (parche hemático), de dextrano, morfina...

La incidencia real de la cefalea por hipotensión intracraneal es desconocida, ya que, la cefalea es un síntoma muy común y como la exploración física habitualmente es normal, el síndrome puede pasar desapercibido. Conviene resaltar el interés de la postura en relación con la cefalea, si ésta se presenta o se agrava al estar acostado puede ser debida a un síndrome de hipertensión intracraneal y cuando, por el contrario, aparece con la bipedestación y típicamente mejora con el decúbito habrá que pensar en la posibilidad de que nos encontremos frente a un Síndrome de Hipotensión Intracraneal.

Las enfermedades del desarrollo cortical son de creciente consideración en el estudio de la patológica neurológica, sobre todo en epilepsia. La neuroimagen mediante resonancia magnética (RM) permite su diagnóstico, y se observa que la prevalencia de estas enfermedades, previamente consideradas raras y solo diagnosticadas en estudios patológicos post-mortem , es muy superior al esperado. Así mismo, avances recientes en la biología y genética han permitido clarificar y clasificar estas enfermedades de una forma mas precisa y coherente.

En este trabajo se hace una revisión general de las malformaciones del desarrollo cortical. La división del desarrollo del córtex en fases diferenciadas permite elaborar un esquema conceptual practico y sencillo para el clínico (Ver Tabla al final).

El córtex comienza su formación a las tres semanas post-gestación, poco después de la fusión rostral del tubo neural. En el desarrollo del córtex podemos delimitar tres fases bien diferenciadas:

1. Proliferación de células madre neurales y su diferenciación a neuronas jóvenes y glía.
2. Migración de neuronas inmaduras post-mitóticas de la región ventricular al córtex cerebral emergente.
3. Desarrollo organizativo del córtex maduro: laminación, sinaptogenesis, maduración neuronal y apoptosis.

La fase proliferativa comienza aproximadamente a las 4 semanas de edad gestacional en la región ventricular en donde se ubican las células madre precursoras de neuronas, astrocitos, y oligodendroglia. En las etapas iniciales de la neurogenesis, las mitosis son simétricas, y ambas células hijas siguen el ciclo celular como progenitoras. Alrededor del 40º día post-concepción, las divisiones celulares en la zona germinal comienzan a ser asimétricas, y cada célula madre progenitora produce dos células hijas desiguales: una célula hija se diferenciará en una neurona post-mitótica que migra a la placa cortical, mientras que la otra célula hija sigue el ciclo proliferativo, o muere. Por diversas señales todavía desconocidas, la células post-mitóticas que salen del ciclo celular para convertirse en neuronas o glía gradualmente aumenta hasta que el capacidad proliferativa de la zona germinal se agota.

La migración neuronal desde la región subventricular aparece en dos etapas que duran varios meses:

1. En la primera fase, las neuronas generadas en la 6ª semana post-concepción, migran días después para formar la pre-placa en la zona subpial. En la 10ª semana, esta pre-placa se divide mediante la afluencia progresiva de las neuronas formando la zona superficial marginal (futura capa I justo debajo de la pía) y la sub-placa , capa transitoria, pero muy importante en la generación de señales a las células ventriculares en espera de migración.
2. La segunda fase de neuronas se generan en la zona ventricular en la 10ª semana y migran en la 11ª semana para rellenar el espacio entre la pre-placa y sub-placa, dando lugar a placa cortical (futuras capas II-VI) La migración de neuronas inmaduras al córtex embrionario es máxima en las 12ª-14ª semanas y termina en la 16ª semana post-concepción. En este momento la celularidad de la zona germinal ventricular es casi nula, y el tipo celular que comienza a desarrollarse es glía joven. A diferencia de las neuronas, las células gliales precursoras pueden continuar su proliferación durante gran parte de la vida del organismo.

Las neuronas son guiadas desde la zona germinal ventricular hasta su destino en el córtex mediante las fibras glía radiales. Esta glía especializada tiene su soma en la región ventricular y el pie en la superficie pial. Existe asimismo una migración tangencial en el córtex. Exceptuando la primera capa, el córtex se forma siguiendo una secuencia las primeras neuronas que alcanzan la placa cortical son las mas profundas, y las que migran mas tarde ocupan las posiciones superficiales.

La tercera fase del desarrollo del córtex, la organización cortical, aparece justo después de la migración aunque puede existir arborización axonal cortical antes de finalizar la migración neuronal.

El fenómeno de apoptosis es importante en todas las fases de la formación del córtex ya que existe una sobreproducción de 25-50% de neuroblastos. Existe asimismo, un control genético es muy estricto sobre todas las fases de desarrollo cortical.

Las entidades incluidas se caracterizan por un aumento o reducción de neuronas (y glía) con o sin proliferación de tipos de células anormales. Una reciente revisión de la clasificación (Tabla 1) incorpora a este grupo las enfermedades secundarias a la apoptosis anormal, incluyendo las microcefalia y megalencefalia. También se incluyen las formas mas severa de disgenesias corticales focales como la displasia focal cortical tipo Taylor. En esta ultima y en la megalencefalia, la arquitectura cortical esta muy alterada, y existen elementos celulares aberrantes con neuronas displásicas y células en “globo”.

La displasia focal cortical es la forma mas frecuente de displasia focal diagnosticada en paciente con epilepsia refractaria. El desorden comicial comienza en la primera década de la vida, con crisis focales o generalizadas. La localización de la lesión dicta la evolución clínica, y la mayoría de los pacientes presentan lesiones corticales extra-temporales.

La hemimegalencefalia presenta con aumento del volumen hemisférico unilateral. La histología es muy desorganizada con neuronas heterotopicas dispersas por la sustancia blanca y alteración de los surcos. La presentación clínica suele ser con epilepsia severa que debuta en los primeros meses de la vida y retraso intelectual. Se puede asociar a diversas enfermedades dérmicas que representan mosaicismos somáticos.

Son secundarias a la alteración de los mecanismos celulares y moleculares que guían la migración de neuroblastos. Suponen una acumulación de neuronas en localización anormal y pueden aparecer por:

1. Arresto prematuro de la migración de los neuroblastos (10ª-17ª semana de gestación). Dentro de este grupo incluimos la heterotopias subependimarias (periventriculares) y subcorticales. La heterotopia en banda (síndrome doble corteza) presenta un patrón especifico de arresto de la migración, y actualmente está incluida dentro del espectro de la arigia-paquigiria.
2. Migración muy lejana, incluyendo a la heterotopia marginal glioneuronal. En el complejo en empedrado (dentro del grupo de la lisencefalia tipo II) también existe una alteración de la migración neuronal por defecto de la arquitectura pared cerebral limitante pial. 

HETEROTOPIA SUBEPENDIMARIA También se denomina heterotopia nodular periventricular. Son islotes anormales de neuronas en las zonas ventriculares o subventriculares. El defecto de la migración aparece en su etapa inicial.

Es el tipo de displasia cortical mas frecuente. Puede ser aislada, ligada o no ligada a cromosoma X, asociarse a otras malformaciones SNC (Chiari II, agenesia de cuerpo calloso), y a diversas alteraciones metabólicas.

Anatómicamente, puede ser unilateral focal, bilateral focal, o difuso bilateral (BPNH). Esta ultima suele estar ligada a cromosoma X.

Muchos pacientes son diagnosticados como hallazgo incidental mediante estudios de neuroimagen. La epilepsia es la manifestación clínica mas frecuente, apareciendo en el 80% de los casos, y suele debutar en la 2ª década de la vida. El desorden comicial puede ser generalizada o focal. La prevalencia de PNH en epilepsia es desconocida pero en algunas series alcanza el 20%. Aunque la materia gris heterotopica tiene potencial epileptógeno, muchos pacientes presentan patología dual: esclerosis con/sin atrofia hipocampica y heterotopia (extra-hipocampica). Esto tiene relevancia el pacientes candidatos a cirugía de la epilepsia. Aproximadamente 20 % de los pacientes, en especial los varones, presentan alteraciones cognitivas. Los trastornos cognitivos son menos prevalentes en las heterotopias unilaterales focales.

Se han descrito varios síndromes asociados a las heterotopias subependimarias, y los fenotipos siempre son mas severos en los varones

La RM es diagnóstica, revelando nódulos ventriculares o subventriculares que improntan sobre las paredes laterales de los ventrículos. Se deben diferenciar de los nódulos subependimarios de la esclerosis tuberosa, que son mas pequeños, menos extensos, frecuentemente calcificados, no homogéneos , y con intensidades de señal que están en paralelo a la sustancia blanca.

El síndrome de la BPNH se ha ligado al gen de la filamina 1 (FLN 1). El producto del gen es una fosfo-proteína que entrecruza la actina del citoesqueleto. Sin este entrecruzamiento, las neuronas no se pueden extender por las células gliales radiales, con el consiguiente arresto de la migración al córtex.

Es mucho menos prevalente que la variedad anterior, y con una morfología y etiología distintas. Es una enfermedad esporádica, y las mutaciones genéticas son somáticas. La clínica varia en función del tamaño de la lesión y su efecto sobre el córtex. Pueden existir alteraciones motoras en el caso de heterotopias unilaterales o alteraciones intelectuales en presencia de lesiones grandes bilaterales. La epilepsia es casi universal, puede ser focal o generalizada, y suele debutar en la 1ª -2ª década. El estudio electroencefalográfico revela alteraciones regionales ( y no claramente focales) de epileptogénesis. El diagnóstico es mediante resonancia magnética, y aproximadamente en 70% pacientes el cuerpo calloso esta agenético o hipogenético.

También denominado síndrome de doble córtex, heterotopia laminar, o displasia difusa cortical. En esta enfermedad aparece una capa de neuronas en formación lineal, atrapadas en la sustancia blanca y arrestadas prematuramente antes de alcanzar el córtex. El córtex cerebral es normal de 6 capas, con una capa de sustancia blanca bien mielinizada y con fibras en U. Justo por debajo esta la banda heterotopica de materia gris. La banda no constituye un córtex ya que no hay laminación horizontal. Previamente, se clasificaba dentro de las heterotopias, pero hallazgos genéticos recientes indican que la heterotopia en banda supone el extremo menos severo dentro del espectro de lisencefalia (agiria-paquigiria). El córtex cerebral de la lisencefalia es de 4 capas.

Mutaciones genéticas de dos cromosomas distintos causan lisencefalia: LIS 1 (PAFAH1) localizado en el cromosoma 17p13.3 y doblecortina (DCX) localizado en el cromosoma Xq22.3-q24. El producto de estos dos genes no tienen relación estructural ni funcional conocida entre ellos. Dado que LIS1 se localiza en un gen autosómico, existen dos copias. Los pacientes con lisencefalia (clásica o de tipo I) con una mutación en el cromosoma 17 presentan haploinsuficiencia , indicando que la reducción del 50% de la proteína LIS produce el fenotipo. Mutaciones del DCX desencadenan lisencefalia solo en los varones hemicigotos, pero heterotopia en banda en mujeres heterocigotas. En los varones con lisencefalia, todas las neuronas expresan el gen mutante DCX. En las mujeres, debido a la inactivación al azar del cromosoma X, se produce mosaicismo en donde las neuronas de banda heterotopica expresan el gen DCX mutante, y las neuronas del córtex expresan el gen DCX normal. La doblecortina, el producto del gen DCX, parece funcionar como una molécula de señal intracelular critica para la migración de las neuronas en desarrollo.

Las manifestaciones clínicas de esta enfermedad varían en función del grosor de la capa de neuronas heterotopicas. Es frecuente la epilepsia parcial o generalizada, que debuta en infancia. Pueden existir, asimismo, déficits cognitivos de severidad variable.

Incluyen malformaciones en las cuales la neuronas alcanzan el córtex pero sin formación laminar ni desarrollo de las correctas conexiones intracorticales. El ejemplo clásico es la polimicrogíria, en donde los pliegues son numerosos y pequeños, y con un número reducido de neuronas (sobre todo en las capas medias). Puede ser de diversa etiología: insultos cerebrales hipóxico-isquemicos, infecciones y alteraciones genéticas. Clínicamente, existe retraso intelectual y crisis comiciales, con síntomas adicionales en función de la zona afectada. La polimicrogíria perisilviana puede estar asociada con dislexia selectiva.

Otro síndrome es la esquizencefalia en donde existe un defecto de fusión, con una hendidura uni- o bilateral que se extiende desde la superficie pial hasta la superficie ventricular. La superficie de los labios de la hendidura son polimicrogíricos. Clásicamente se sospechó una naturaleza vascular de esta enfermedad, con ictus in utero; algunos casos han sido confirmado como de este origen. Ha sido una sorpresa la descripción reciente, en pacientes con esquizencefalia severa, de una mutación de novo en el gen humano EMX2. Aunque el defecto de este gen no es constante en todos los casos de esquizencefalia, es probable que aparezcan otras mutaciones patogénicas en células progenitoras cortico-neuronales o vasculares. La clínica de esta enfermedad es enormemente variable en función de la severidad de la malformación, con alteraciones cognitivas y epilepsia.

CLASIFICACION DE MALFORMACIONES DEL DESARROLLO CORTICAL
(Resumen, de Barkovich el al 2001)

A. Reducción de la proliferación /aumento de apoptosis: Microcefalias

1. Microcefalia con córtex normal o delgado

2. Microlisencefalia (microcefalia extrema con córtex engrosado)

3. Microcefalia con polimicrogíria/displasia cortical

B. Aumento de proliferación/reducción de apoptosis: Megalencefalias

C. Proliferación anormal (celularidad anormal)

1. No-neoplásicas

2. Neoplásicas

A. Espectro de Lisencefalia/ Heterotopia Subcortical en Banda

B. Complejo en empedrado

1.Síndromes de distrofia muscular congénita

2. Síndromes sin alteraciones musculares

C. Heterotopia

1. Subependimaria (periventricular)

2. Subcortical (distinta de Heterotopia en Banda)

3.Glioneuronal marginal

A. Polimicrogíria y esquicencefalia

1.Síndromes de polimicrogíria bilateral

2. Esquicencefalia (polimicrogíria con hendiduras)

3.Polimicrogíria asociada a otras malformaciones cerebrales

4. Polimicrogíria o esquicencefalia como parte de Anomalía Congénita Múltiple/Síndromes de Retraso mental

B.Displasia cortical sin células en “globo”

C.Microdisgenesia

A.Malformaciones secundarias a errores congénitos del metabolismo

1. Enfermedades mitocondriales y del metabolismo piruvico 

2.Enfermedades peroxisomales

B.Otras no clasificadas

1.Displasia sublobar

2.Otras

Índice

El diagnóstico de la ELA se basa en los hallazgos clínicos anteriormente expuestos, con la particularidad de que debe constatarse su progresión a lo largo del tiempo, en conjunción con un respeto de la función esfinteriana, complementados por los datos de diversas técnicas:

- Los estudios de neuroimagen sirven para excluir lesiones estructurales del sistema nervioso central; lesiones localizadas a nivel del foramen magnum pueden cursar con signos clínicos de motoneurona superior e inferior, de ahí que deba examinarse siempre esta región anatómica. En la resonancia magnética (RM) se han descrito atrofias corticales y también hiperseñales, en las secuencias T2, localizadas en los haces corticoespinales.

- Neurofisiología: el estudio electromiográfico pondrá de manifiesto la afectación de las motoneuronas inferiores, que dará lugar a reducción del reclutamiento de unidades motoras, con aumento de tamaño y amplitud de los potenciales de unidad motora, fasciculaciones, ondas positivas y fribrilaciones; las velocidades de conducción nerviosa motora y sensitiva serán normales; deberán excluirse siempre bloqueos de la conducción motora, ya que la neuropatía motora con bloqueos persistentes de la conducción puede parecerse a la ELA, aunque faltan la afectación bulbar y los signos de afectación de motoneruronas superiores y los anticuerpos anti-GM1 suelen estar muy elevados. La estimulación magnética transcortical pone generalmente de manifiesto lentitud de la conducción nerviosa motora central. En algunos casos también se han demostrado alteraciones en los potenciales evocados auditivos de tronco cerebral.

- Intoxicación por plomo y mercurio, enfermedades endocrinas (hiperparatiroidismo, hipertiroidismo) y paraproteinemias con o sin discrasias sanguíneas (linfoma) pueden presentarse con clínica parecida a la de la ELA esporádica, de ahí que siempre deban ponerse en marcha procedimientos diagnósticos para excluir estas entidades. El déficit de hexosaminidasa A del adulto también puede tener clínica similar a la de la ELA, aunque generalmente sólo resulta práctica la determinación de la actividad de dicha enzima en leucocitos y fibroblastos de pacientes menores de 30 años y en descendientes de judíos Ashkenazics. El síndrome postpolio y la afectación focal postradioterápica se diagnostican fundamentalmente por los antecedentes. Las distintas variedades de atrofias musculares espinales (AEM) del adulto (S. de Kennedy,  AEM tipo III, oculofaríngea, escapuloperoneal, escapulohumeral, monomiélica, distal) carecen de afectación de motoneuronas superiores y tienen una historia familiar, estando ya disponibles en algunos casos el estudio genético.

Actualmente y fundamentalmente para homogeneizar los ensayos clínicos, la ELA se diagnostica siguiendo los criterios diagnósticos establecidos en 1990 en la Reunión de El Escorial (Madrid), auspiciada por la WFN (World Federation of Neurology), que aparecen en la tabla final.

1. Forma clásica esporádica: suele presentarse en la vida adulta, siendo la sexta década la de mayor frecuencia en cuanto a inicio de los síntomas; existe una mayor afectación de los varones (1.5-1.8/1 frente a las mujeres), con excepción de la forma bulbar. Kurtzke estimaba en 1982 una incidencia de la ELA de1.5/100000. El mismo autor, una década después, apuntaba hacia un aumento de hasta un 30 % en su incidencia. La profesión de granjero, el trabajo que requiere un ejercicio físico intenso, el deporte y los antecedentes de traumatismos y fracturas fueron propuestos y también rechazados como factores de riesgo relacionados con la ELA. También se señala la asociación positiva con la exposición a vapores de plomo.

2. Forma hereditaria: representa un 10-20 % de los casos. La ELA familiar puede heredarse de forma autosómico dominante o recesiva. El cuadro clínico es similar al de la ELA esporádica, aunque con una edad de inicio sensiblemente inferior (media de 45.7 años). En el 50% de las calizado en el cromosoma 21, del enzima superóxido dismutasa Zn/Cu (SOD1). La enzima mutada podría tener una función tóxica más que carecer de actividad. En algunos casos de ELA familiar se ha demostrado una alteración genética en 2q33. En el locus 17q21-22 se localiza el gen, cuya alteración puede causar un cuadro familiar de ELA asociada a demencia.

3. Forma de los Chamorros de Guam (archipiélago de las Marianas): la ELA tiene en esta particular población isleña una incidencia mucho mayor y, pese a presentarse con un curso clínico similar a los de la forma esporádica clásica, hay que señalar su frecuente asociación a parkinsonismo y demencia. Chamorros de distintas islas de las Marianas, presentan una mortalidad mucho menor por ELA que los Chamorros que viven en la isla de Guam; esto podría sugerir una hipótesis ambiental más que genética. No se han encontrado en estos sujetos con ELA mutaciones en el gen de la SOD1 ni asociación al genotipo epsilon 4 de la ApoE, aunque si baja frecuencia del alelo epsilon 2, que podría tener papel protector de la amiloidogénesis. En la península de Kii (Japón) y en Nueva Guinea oeste también se encuentran focos de mayor incidencia de ELA superponibles a la forma de Guam. A diferencia de la ELA esporádica, estas formas han disminuido en cuanto a incidencia. No se ha podido demostrar la acción tóxica de la harina obtenida de Cicas circinalis y en concreto del aminoácido beta-N-metilamino-L-alananina (BMAA). Algunos estudios han encontrado elevados valores de Mn y Al y bajos valores de Ca y Mg en el agua y suelo de los lugares geográficos implicados. En Madras (India) se observa también una forma particular de ELA. Las predicciones de que la ELA de Guam iba a desaparecer parece que no se están cumpliendo.

Pese a la multitud de estudios anatomopatológicos realizados en pacientes fallecidos de ELA, todavía no se ha podido establecer el lugar primario de la enfermedad y todavía no está claro si se trata de una neuronopatía o una axonopatía; tampoco se ha demostrado un influjo transináptico inductor de la degeneración de las motoneuronas inferiores por parte de las superiores.

La pérdida de ambos tipos de motoneuronas es el hallazgo fundamental de la histopatología de la ELA, acompañado de áreas de gliosis astrocítica y espongiosis laminar en la segunda capa cortical. Neuronofagia, picnosis, “células fantasma” son hallazgos presentes en el cortex, núcleos del tronco y astas anteriores espinales. Las grandes fibras mielínicas de las raíces anteriores aparecen atróficas y los haces corticoespinales degenerados.

Diversas inclusiones celulares han sido descritas en las motoneuronas: los cuerpos de Bunina son inclusiones eosinófilas, que se consideran específicas de la ELA; también se observan a veces inclusiones basófilas y excepcionalmente cuerpos de Hirano y de Lewy. Tinciones antiubiquitina demuestran la presencia de esta proteína, implicada en diversos tipos de degeneración neuronal, en inclusiones de células del asta anterior y en menor proporción en otras localizaciones (hipocampo, cortex entorrinal y neocortex), tanto en formas esporádicas como en formas familiares de ELA, con o sin demencia. Para algunos autores estas inclusiones ubiquitin-positivas serían más específicas de ELA que los propios cuerpos de Bunina. Los axones abalonados presentan esferoides que podrían indicar fallo en el transporte axonal.

En la ELA tipo Guam se evidencian abundantes ovillos neurofibrilares, similares a los de la enfermedad de Alzheimer, que contienen fragmentos de amiloide beta-A4 y reaccionan con anticuerpos antiproteina tau; se encuentran tanto en el cerebro como en la médula espinal. Los ovillos neurofibrilares también se encuentran en una alta proporción de sujetos de Guam sin patología neurológica aparente. 

Las causas y mecanismos que inciden en el desarrollo de la ELA están todavía por aclarar. Día a día se van coleccionando datos de la posible incidencia de diversos factores, que podríamos resumir en:

El diagnóstico de ELA debería realizarse con el más alto grado de seguridad; cuando el paciente o su entorno familiar soliciten una segunda opinión es aconsejable animarles a que consulten con otro neurólogo. La naturaleza y evolución de la enfermedad deben ser expuestas con detalle a la familia y, dependiendo del nivel cultural y estado psicológico del paciente, habrá que plantearle, en el momento adecuado, la toma de una decisión personal sobre si implantar o no, llegado el momento, la ventilación asistida.

No disponemos de ningún tratamiento que cure o frene esta enfermedad. El riluzole es el único fármaco (de dispensación hospitalaria) que está aprobado para el tratamiento de la ELA: su efecto es realmente muy escaso, prolongado unos meses la vida de los pacientes, a lo que también han contribuido la ventilación asistida domiciliaria y la nutrición enteral.

MNS: motoneurona superior; MNI: motoneurona inferior; ELP: esclerosis lateral primaria; AMP: atrofia muscular progresiva